En 29 a. C. el cónsul romano Estatilio Tauro construyó un anfiteatro en el Campo de Marte, el primero de gran tamaño de la ciudad, con todas las instalaciones necesarias. Este edificio quedó destruido en el Gran incendio de Roma del año 64, surgiendo la necesidad de un nuevo anfiteatro para la urbe romana.

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Las obras del Coliseo empezaron bajo el mandato del emperador Vespasiano, entre 70 y 72 d. C. El emplazamiento elegido era un llano entre las colinas de Celio, Esquilino y Palatino, a través del cual fluía una corriente canalizada. El emplazamiento donde se construyó el anfiteatro había sido devastado años atrás por el Gran Incendio de Roma en 64 d. C., y aprovechando esta circunstancia, Nerón se apropió de gran parte del terreno para edificar su residencia: la grandiosa Domus Aurea. En ella ordenó construir una laguna artificial, la Stagnum Neronis, rodeada de jardines y pórticos. El ya existente acueducto de Aqua Claudia se amplió para que llegara hasta esa zona, y la gigantesca estatua de bronce conocida como el Coloso de Nerón se colocó al lado de la entrada de la Domus Aurea. De esta estatua recibe el anfiteatro el nombre de coliseo.​

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El área se transformó durante el reinado de Vespasiano y sus sucesores. Aunque se conservó el Coloso, se derribó buena parte de la Domus Aurea. El lago se rellenó y la tierra sirvió como emplazamiento para el nuevo Anfiteatro Flavio. Se construyeron escuelas de gladiadores y otros edificios relacionados en los alrededores, donde anteriormente se encontraba la Domus Aurea. Según una inscripción reconstruida que se encontró en el lugar, «el emperador Vespasiano ordenó que este nuevo anfiteatro se erigiera usando su parte del botín como general». Esto puede referirse al gran tesoro que robaron los romanos tras su victoria en la primera guerra judeo-romana de 70 d. C. El Coliseo puede así ser interpretado como un gran monumento triunfal, siguiendo la tradición de celebrar las grandes victorias.

​ La decisión de Vespasiano de construir el Coliseo en el emplazamiento del lago de Nerón puede verse como un gesto popular para devolver a la gente una parte de la ciudad de la que Nerón se había apropiado para uso exclusivo. Al contrario que muchos otros anfiteatros, que se hallaban a las afueras de la ciudad, como el Anfiteatro Castrense, el Coliseo se levantaba justo en el centro de la urbe, situándolo literal y simbólicamente en el corazón de Roma.